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国家药品监督管理局于2017年发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》及相关问题解释。在此指导原则和问题解释的基础上，结合近期细胞治疗产品IND申报资料审查和沟通过程中出现的共性问题，提出了以下建议，供申请人参考。资料来源：国家药品监督管理局药物审查中心
细胞治疗产品申报临床试验药学研究问题与回答(第1期)
发布日期：2019年10月18日
近年来，随着药品的不同，申报研发和临床试验的细胞治疗产品大量涌现。细胞治疗产品来源多样，生物学特性复杂，对生产过程要求高，研发ampd技术和评价体系仍处于发展阶段。国家药品监督管理局于2017年发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》及相关问题解释。在此指导原则和问题解释的基础上，结合最近细胞治疗产品IND申报资料审查和沟通过程中出现的共同问题，提出了以下建议，供申请人参考。
随着细胞治疗产品技术的飞速发展，相关领域技术的发展和认知探讨的积累，对该产品的技术要求也将不断更新、充实和完善。
1.细胞治疗品临床试验用样品的生产环境是什么要求？如何进行流程控制？
回答：人体临床试验用病毒、细胞都要按照药品GMP条件生产。生产中使用的质粒根据具体使用情况具体分析。如果质粒是直接用于人体细胞体外基因编辑工作的载体，最好在GMP条件下生产。申请人可以结合国内现行GMP的要求，同时参考国外对细胞治疗产品的GMP要求，控制生产过程。细胞治疗产品不能经受病毒灭活过程的操作处理，不能进行终端灭菌或杀菌过滤，因此对这些产品的生产过程控制尤为重要。生产过程应在适当的生产阶段建立生产过程控制的检验项目和验收标准，以监测产品生产过程，确保批次间质量控制的一致性。此外，要结合生产工艺、生产设备、操作和管理规范等，预防各种批次产品的混乱、污染和交叉污染，确保从组织/细胞收集过程、生产、运输到临床应用的生产全过程的可追溯性。
2.细胞治疗产品细胞培养过程中可以使用动物血清或人血清吗？
答复：在细胞治疗产品生产过程中，应尽量避免使用动物和人员的血清，必要时，申请人应提供充分的研究资料，说明在细胞培养过程中使用血清的必要性。在需要使用血清的整体上，要明确所用血清种类的选择标准、使用合理性、血清的来源和质量标准，建立质量管理体系，检测剩余量，进行安全风险评估。此外，技术评审过程还对产品的临床应用价值，以及风险和效益进行总体评价。建议参考《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》解释文件的血清安全性验证要求。鼓励申请者为后续产品生产积极探索更安全、成分更明确的血清替代物。
3.质粒生产用菌株，病毒包装用细胞应该符合什么要求？
回答：历史培养情况明确，来源合规，质量研发amp必须采用适合d阶段、保证产品质量和安全性的菌株或细胞。申请人建议根据购买的细胞的具体路径提供其跟踪信息。包括但不限于证明文件、培养过程、战队、验证信息等。建议在满足中国药典、ICH及相关指导方针的同时，结合产品的实际情况，建立菌种库、细胞库，并进行全面验证。
4.慢病毒包装系统现在经常使用第三代4质粒病毒包装系统，可以选择第二代3质粒慢病毒包装系统吗？
回答：CAR T细胞产品经常使用慢病毒载体引入目的基因，慢病毒载体的响应突变、病毒基因插入人体基因组是使用CAR T产品的危险，在产品设计和质量控制时需要考虑，后期研究中需要中长期监测。4质粒慢病毒包装系统进一步去除了病毒包装中不必要的成分，将相关基因序列、多个基因从不同质粒表达中分离出来，进一步降低了慢病毒恢复突变和动员的可能性。因此，如果申请人计划在现阶段采用慢病毒系统，建议使用安全性较高的质粒系统包装包含慢病毒和末端自失活(SIN)结构的病毒载体。如果使用高风险质粒系统，则需要评估潜在的高风险，并说明采用高风险质粒系统的合理性，如果不能提供充分的依据，建议进行相应的安全研究。
5.生产工艺的摸索和生产条件的建立能否在临床试验期间实施？
答：申报临床试验时，应确定适合临床试验阶段的细胞药物生产过程的程序、参数、生产过程控制措施等。生产工艺要经过实验室工艺向人体临床试验工艺的转化研究评价，支持工艺的合理性和稳健性，满足临床期间细胞药的供应需求，保证产品的安全性、工艺性和质量的可控性。另外，还需要对非临床动物研究和非记录临床试验(如果适用)的生产过程进行比较分析(广义上包括生产过程，
场地、原材料、规模等）和产品质量与开展临床试验用细胞药物工艺和产品质量的异同。如果存在质量差异，应进行进一步的分析评估是否需要开展有关桥接研究或重新开展临床试验拟用工艺的相关研究。如果临床试验期间需要进行生产工艺的变更，建议参考ICHQ5E等国内外有关变更相关技术指导原则开展充分研究，分析变更前后产品安全性、有效性（视具体情况）和质量可控性等方面的可比性。若确需在关键性临床试验开始后改变关键生产工艺和参数，应进行充分的工艺变更前后可比性研究和评估，必要时，还需开展动物或人体临床桥接试验。鼓励药物研发机构针对变更研究方案和药审中心开展沟通交流。6、对于无菌、支原体、RCL等安全性指标的检测方法，能否用新的自建方法替代药典或通行指导原则收录的方法检测放行？
答复：基于细胞治疗药物的特点，申请人可以开发新型的无菌和支原体的检测方法进行放行检测，但是检测方法应经过充分验证。同时，需要关注的是，在未能充分验证新型方法可以完全替代药典传统检测方法时，建议在使用新型检测方法进行放行检测的同时，采用药典传统方法进行平行检测，并在临床试验期间收集不同检测方法的数据，开展完整的方法学研究与验证，在后续申报中提供研究数据。另外，在平行使用新型检测方法和药典传统方法的同时，申请人应针对两种方法检测结果不一致，细胞药物又必须尽快用于人体的特殊情况，提前制定应急补救措施。
基于RCL（慢病毒复制回复突变）作为一个重要安全性风险关注点，临床试验申报时，建议申请人按照通行指导原则采用经验证的指示细胞培养法完成病毒（上清液、生产终末期细胞）的RCL检测。对于细胞终产品，可采用经方法学验证的快速方法进行RCL的检测放行，同时进行留样，必要时用指示细胞培养法进行回溯检测分析。此外，提请申请人在生产过程中对RCL进行监控。对于风险较高的产品（如基于质粒系统的选用），RCL的检测要求需适当提高。细胞培养法每批检测时需设置合理的阳性、阴性对照，检测方法的灵敏度和检测样本量需达到临床研究使用剂量的安全性需要，同时应考虑病毒颗粒对RCL检测的抑制效果。
7、临床试验申请阶段细胞治疗药物的稳定性研究如何开展？
答复：建议参照ICH技术指导原则Q5C、《生物制品稳定性研究指导原则》、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》及《细胞治疗产品申报临床试验药物研究和申报资料的考虑要点》合理设计稳定性研究方案，包括研究的批次情况、研究条件、检测项目和检测频率等。临床试验申报资料中，细胞制剂的稳定性研究应涵盖样品的保存、运输和使用的各个阶段，在满足临床应用基本要求的前提下，可于临床试验期间进一步补充和完善稳定性研究。细胞治疗产品的稳定性研究样品建议依据特定细胞的可获及性，对代表性样本开展研究，包括采集的组织/细胞样本、生产过程中间样品、细胞终产品、临床使用过程中样品等，研究用样品的细胞密度和体积范围应可代表实际生产和使用条件。细胞治疗产品的稳定性研究还需要结合产品自身的特点设计研究方案，例如，如果产品为液体剂型，需要在研究中关注振荡对细胞的影响；如果产品为冷冻剂型，需要在研究中关注冻存、复苏对细胞的影响等。
8、细胞治疗产品直接接触及短暂接触产品的容器包材的安全性评估及相容性研究资料包括哪些？
答复：申请临床试验阶段，建议提供容器和包材的来源、质量标准、生物安全性研究数据等基本信息。建议申请人在申报临床试验前完成初步的产品与包装容器（可采用小规格同材质包装）的相容性评估，确保临床使用的安全性，特别应关注细胞、辅料成分（如DMSO）与容器的相容性及存在的安全性风险。在保证临床试验用样品安全性的前提下，供应商对包装材料进行的基本性能测试和生物评估，以及符合临床试验需要的初步稳定性研究结果可作为评估包材相容性的参考依据。临床试验期间需要根据细胞制剂组分和保存条件，按照相关指导原则规范开展完整的相容性研究。
干细胞三期临床试验成功的关键要素是什么？
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