【滚动申报策略】重磅抗癌新药上市，加快军室，信达生物抢战开始。-拍拖百科

时代周刊记者长从深圳出来

最近，在肿瘤免疫治疗领域开发了最热门的新药，抗PD-1单项的所有进展都受到业界的关注。

4月下旬，国家食品药品监督管理总局药品审查中心(CDE)公布了第28份公示名单，该名单将首先列入审查程序药品注册申请，4个抗PD-1单项产品被评为“与现有治疗手段相比具有明显的治疗优势”。

其中，除了来自外企Mursado的Faboliza单抗注射液(Keytruda)外，新达生物的新德里丹抗注射液(IBI308)、抗誓言的注射用KARLIDA单抗剂(SHR-1210)、群室生物的三普利丹抗注射液(SHR-1210)

此外，不久前100点，Mish Guivo公司率先提交上市申请，包括首先进入审查的罗浮丹港(Opdivo)，目前共有5款PD-1单航产品在国内申报上市。

CDE方面表示：“获得优先审查资格后，将优先考虑技术审查、药品检查、生产现场验证、临床验证等所有领域。”业界预测，这一备受期待的重磅品种将在今年内陆续获得上市批准，填补中国市场的空白。

到目前为止，全球上市的抗PD-1单抗药只有Opdivo和Keytruda两种，但国内尚未上市抗PD-1单抗药。这时，两大外资产品和三大国产产品一致被列入优先审查，随着PD-1药品中国市场“零突破”的临近，上市战的竞速“包围战”已经初见端倪。

“PD-1是非常受欢迎的目标，在竞争激烈的情况下，首先上市对企业的市长/市场卡位置具有重要意义。”国内某抗体药物研发机构负责人李健(化名)对《时代》杂志记者说：“要更多地考虑中国的临床需求，在适应症和联合治疗研究中寻找差异化的机会。”

第一梯队紧紧就位

资料显示，抗PD-1单抗是一种免疫检查点抑制剂。与传统药物的治疗机制不同，抗PD-1单抗并不直接针对肿瘤细胞，其作用机制主要是激活人体T细胞等免疫细胞，通过免疫反应对抗和清除肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗是继手术、化疗、放射治疗之后新一代划时代的肿瘤治疗手段。

在人类尚未攻克的癌症面前，肿瘤免疫治疗作为手术、化疗、放射治疗后新一代突破疗法备受期待。抗PD-1单抗也被认为是未来5 ~ 10年市长/市场潜力最大的抗种药靶向药，国内外众多制药企业竞相部署。

2014年6月，白思美舒贵宝和日本小野制药联合开发的抗PD-1单抗Opdivo批准在日本上市，成为世界上第一种PD-1靶标的抗体药物。在美国，默沙东抢了先机。2014年9月，默沙东开发的Keytruda首先获得了美国FDA的批准。同年10月，Opdivo也随后进入了美国市场。

此后，双方在适应证扩大上互相追赶，扩大使用范围，竭尽全力抢夺更大的市长/市场份额。据两家公司公布，2017年Opdivo和Keytruda在全球的销售额分别达到了53亿美元和35亿美元。

回到中国市场，虽然还没有PD-1抗体药品上市，但临床研发活跃，在同一场比赛中竞争的不仅仅是外资巨头。目前R & amp从D的进度来看，百时美施贵宝、默沙洞、本土企业新多生物、群实生物、恒瑞医药、百济神州都在第一梯队，抢了第一张奖状的位置。

在进口产品中，上市步伐领先一位的是百思买贵宝。2017年11月2日，白思美舒贵宝的Opdivo以国际多中心临床数据向CDE提交上市申请，并于当年12月被列入优先审查。默沙东的基特鲁达国内新药申请也于2018年2月11日收到了CDE。

国产品种方面是“四雄”赛跑。实际上，军实生物的特里普利丹港是国内首次获得临床批准的抗PD-1单港，在国内首次进行了临床试验。但是在临床试验进度上，神达生物、抗西医药、百济神州之后名列前茅，先于群室生物进入期临床。

信达生物先冲刺后上市。2017年12月13日，新德里团恒帝的新药上市申请由CDE处理，几乎接近Opdivo的上市申请时间。作为第一家提交国产抗PD-1单项制的企业，新达生物受到了欢呼。

但是事情的进展却是一波三折。今年3月初，“信达PD-1单航被说服”的消息意外传出，引起了骚乱。新达生物方面回应说，公司的抗PD-1单项上市申请界主动撤回，但正在重新提交补充资料。

截至4月19日，新田生物再次提交的上市申请再次收到了CDE的受理。可惜，“首次上市申请”的位置被群室生物抢走了。群室生物特里利丹港的新药申请已于3月20日收到。

“a股药王”恒瑞医药当然也不甘落后。该信用卡雷利朱丹港的上市申请在4月23日也得到了CDE的受理。巧合的是，恒瑞医药的KARELLI KODANLEY与其他4家的FD-1 DANLET一起被纳入最新的优先审查程序。

百济神州同时国际多中心临床进度有些慢，尚未向国内提交上市申请，但BGB-A317的食道癌、肝癌等适应证的国际多中心临床已进行到临床，海外R & ampd过程遥遥领先。

“从临床进度和递交上市申请的时间来看，三大国产抗PD-1单抗不相上下，与进口品种仅相差3-4个月，估计未来获批上市的时间差距不大。”李健向时代周报记者指出，“虽然国产品种有望和进口品种站在同一起跑线上，但也要看到这次各自申报的适应症是有所差异的。”

从上述抗PD-1单抗申报的适应症来看，百时美施贵宝申报的适应症为非小细胞肺癌，君实生物申报的适应症为黑色素瘤，而信达生物和恒瑞医药申报的均为霍奇金淋巴瘤。

滚动申报加速审评

值得注意的是，从获得临床批件到提交上市申请，信达生物的信迪单抗仅用了15个月，而君实生物和恒瑞医药的抗PD-1单抗也不过花了2年左右时间。

据临床研究登记信息显示，这三个国产抗PD-1单抗本次均以Ⅱ期临床数据直接申报上市。这种情况此前在国内较为少见。

事实上，自2015年药品审评审批改革启动以来，CDE的审评策略变得越来越灵活，审评政策和资源向临床急需的新药和短缺药品倾斜。

目前，肿瘤免疫治疗在国内仍处于探索和试验阶段，未被满足的临床需求极为迫切。抗PD-1/PD-L1单抗虽然在逐步降价，但每次100毫克的治疗费用也在2.5万-3万元之间，高昂的费用直接限制了患者的使用。

基于这一点，CDE有意推动国产抗PD-1/PD-L1单抗加快审批上市，尽快满足晚期肿瘤患者急迫的临床用药需求。考虑到此前国内并无抗PD-1/PD-L1单抗申报上市的先例，CDE自2016年起就针对该类产品的关键临床设计方案设计与国内进行抗PD-1/PD-L1单抗研发的药企进行多次多方沟通交流。

但从沟通交流的情况来看，各家申请人的数据完整性及可评价性参差不齐。为此，CDE于今年1月份特地组织召开了“抗PD-1/PD-L1单抗申报资料要求专题研讨会”，对该类产品研发中的主要问题和申报资料给予明确的政策指引。

2月8日，CDE正式发布《抗PD-1/PD-L1单抗品种申报上市的资料数据基本要求》（以下简称“《基本要求》”），允许企业以客观缓解率（ORR）为主要终点的单臂临床研究结果申报上市，允许企业以滚动申请形式分阶段提交临床数据。

“通常来讲，单臂试验的入选病例数较少，患者入组比较容易完成，更有利于产品快速上市。”李健告诉时代周报记者，“在临床急需又无药可用的情况下，如果新药的早期数据能够表现出明显的安全性和有效性，通过单臂试验缩短上市时间，对于满足急迫的临床需求很有意义。在严谨的科学与效率之间找到一个平衡，安全和有效是前提。”

CDE在《基本要求》中亦强调，“开展以ORR为主要终点的单臂研究进行有条件批准的品种，需要获得支持上市的关键有效性和安全性数据。”

美国亦有很多通过突破性疗法、加快审批等路径申报上市的药物案例，多针对罕见病、恶性肿瘤等疾病。此前，默沙东的Keytruda在美国的申报策略即为滚动申报，根据Ⅰ期临床试验数据申报上市，实现对Opdivo的超车。

此外，CDE还在《基本要求》中表示，企业提交抗PD-1/PD-L1单抗品种上市申请时，可同时申请优先审评。一旦获得优先审评资格，将在技术审评、药品检验、生产现场核查、临床核查等各个环节予以优先。

潜力与压力

作为肿瘤免疫治疗的开路先锋，抗PD-1单抗自面世以为就是一款头顶光环的明星药物。制药企业摩拳擦掌，想抢占“首家上市”位置的心态无疑源于巨大的市场蛋糕诱惑以及可以预见的激烈竞争。

自2014年上市至今不过三年多的时间，抗PD-1单抗的年销售额已经迅速攀升至几十亿美元。数据显示，截至2017年末，Opdivo和Keytruda已分别累计贡献了96.7亿美元和58.3亿美元。

再看回中国市场。据统计，我国每年新增肿瘤患者数量约429万人，其中约200万人可以适用抗PD-1单抗进行治疗，国内市场潜力超过460亿元。

另一个不可回避的事实是，抗PD-1/PD-L1单抗的在研厂家众多，扎堆现象严重。根据药渡数据，全球共有约160个抗PD-1/PD-L1单抗正在开发中，涉及1502项临床试验，其中有1105项是组合疗法。

国内的情势亦不容乐观。来自CDE的数据亦显示，目前国内已有16个抗PD-1/PD-L1单抗获得临床批件，并在不同瘤种间开展临床试验。产品虽未上市，竞争已经白热化。

在李健看来，国内的抗PD-1/PD-L1抗体药物大多数都是重复开发，鲜有差异化创新，且扎堆于热门的适应症。“国内企业首批申报的适应症都是疗效较好的霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤，这些小瘤种在中国的发病率并不高。未来真正的较量在肺癌、肝癌、胃癌等高发、难治的实体瘤上。”

除了信达生物、君实生物、恒瑞医药、百济神州的进展较快之外，还有誉衡药业、沃森生物、百奥泰、康方生物、丽珠单抗等企业的抗PD-1单抗也已进入Ⅰ期临床试验阶段。

面对虎视眈眈的追赶者，位于第一梯队的企业不得不加快开发的步伐。

从临床登记信息来看，君实生物特瑞普利单抗的黑色素瘤已经在Ⅲ期临床，晚期尿路上皮癌、鼻咽癌、胃癌等适应症处在Ⅱ期临床。2018年1月，特瑞普利单抗获得FDA临床批件，现已在美国开展临床试验。

信达生物则在肺癌上发力，其信迪单抗在针对非小细胞肺癌的适应症上已经进展到Ⅲ期临床。百济神州亦不甘落后，其BGB-A317肺癌、肝癌、食管癌的适应症均已进入到临床Ⅲ期。

除了单药治疗之外，近些年国外药企在组合疗法上亦进行了不少尝试，已有一些临床研究结果显示，抗PD-1单抗与其他靶点的免疫治疗药物、化疗药、小分子靶向药等进行联合用药能够达到更好的抗肿瘤效果。

“多药组合联用可以减小单药的剂量，缩短疗程，降低副作用风险。”李健认为，联合用药是抗PD-1单抗未来的研发主流方向之一。

因拥有丰富的抗肿瘤产品管线，恒瑞医药在组合疗法上的布局显得更为积极。公开信息显示，恒瑞医药正在探索抗PD-1单抗联合阿帕替尼、化疗、放疗等多个组合疗法。其中，卡瑞利珠单抗联合化疗用于一线治疗非小细胞肺癌的临床试验已经进展到Ⅲ期。