牛痘技术的实际应用非常成功，但科学家们并不满意。人们要从理论上解释为什么牛痘能对抗天花。19世纪50年代，化学家路易巴斯德确认了疾病与病菌的关系，发现了特定的微

△路易·巴斯德 图片来自百度百科

依此理论，1881年，巴斯德将免疫原性强的炭疽杆菌人工减毒，用来接种至羊的体内，最终证明接种了炭疽杆菌疫苗的羊，不会再得此病。

狂犬病毒不像细菌那样可以分离培养，但巴斯德确证引起狂犬病的病原微生物存在于患病动物的脊髓或脑组织中。因此他选择兔脑传代，以获得减毒株，然后成功制成活疫苗。

随着微生物和免疫学的发展，疫苗被真正定义：是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。

基于这种方法，更多的疫苗得以出现。霍乱弧菌加热灭活制成的减毒活疫苗；在培养基上连续培养13年213代获得减毒的卡介苗(BCG)等。

随着学科发展，一些传统经典疫苗品种又进一步改造为新的疫苗，一些用经典技术无法开发的疫苗则找到了解决问题的途径。

1972年，重组基因工程贡献浓墨重彩的技术支持，催生重组基因疫苗。使用DNA重组生物技术，可以把病原体外壳蛋白质中，能诱发机体免疫应答的天然或人工合成的遗传物质定向插入细菌、酵母或哺乳动物细胞中，经表达、纯化后而制得疫苗。如今卡介苗、重组疫苗、SARS疫苗、HIV疫苗、高致病性禽流感疫苗等，正在进行重组基因工程疫苗研究。

结合疫苗的出现在20世纪80年代，科学家通过化学方法把糖分子和蛋白质（破伤风梭菌或白喉杆菌的类毒素）相连，研制出了一种结合疫苗。预防肺炎和脑膜炎的疫苗就是用这种方法制成的。

放眼当下，备受关注的疫苗非核酸疫苗莫属。核酸疫苗又称基因疫苗或DNA疫苗，通过某种载体（比如纳米颗粒）把DNA疫苗运到人体细胞里，它们会指导细胞生产免疫活性成分，细胞再把这些活性成分“吐”出，刺激人体获得相应的免疫力，但不会致病。

△图片来源 IC Photo

核酸疫苗甚至可以转染食物细胞，如将乙肝病毒核酸疫苗插入西红柿细胞基因组中，当食用西红柿的同时就接种了疫苗。

科技进步带来无限可能，对于疫苗接种方式的新探索，同样是科学家孜孜不倦的追求。除了传统的注射方式，口服、皮肤贴片、鼻腔喷雾和改良水果等，都是目标。

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永无止境的斗争

随着免疫学研究的深入，人类对疫苗的期待越来越多，希望它不仅是“治未病”。研究人员已经在行动，试图通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗疾病或防止疾病恶化的效果，这类疫苗产品就是治疗性疫苗。

全球不乏已在研究的治疗性疫苗：用于肿瘤治疗的肿瘤疫苗，是利用肿瘤抗原进行主动免疫，刺激肌体对肿瘤的主动特异性免疫反应，以阻止肿瘤的生长、扩散与转移；用于心血管系统疾病治疗的疫苗，旨在干预免疫过程来防治动脉粥样硬化(AS)的发生和发展；瑞士一家生物技术公司称，一种用于治疗高血压病的疫苗CYT006-AngQb有良好的临床开发前景……

另一方面，当人类在奋力向前时，传染病“肇事者”并不甘于沉寂。1970年代以来，全球新发现的致人传染病病原体超过40种，如HIV病毒、禽流感病毒、SARS病毒、疯牛病朊病毒、猴痘病毒、莱姆病毒、埃博拉病毒、军团菌、O139霍乱弧菌等。人们司空见惯的流感病毒在不断推陈出新，例如，继由H1N1病毒引起了“西班牙流感”之后，先后由H2N2亚型病毒上演了“亚洲流感”，由H3N2病毒上演了“香港流感”。或者级别低一点儿的流感，在欧美、亚洲范围内几乎每隔几年就上演一次。还有那些从未交过手的新型病毒，虎视眈眈躲在暗处。

△图片来自网络

“同人类争夺地球统治权的唯一竞争者就是病毒。”1958年诺贝尔生理学或医学奖获得者莱德伯格的话，如警钟长鸣。过去的两百年，是人类与病菌对抗最为激烈的一段，我们第一次扭转局面，站到了先发制人的位置，扼住了人类最大杀手的咽喉。人类的平均寿命与十九世纪末相比，得到数十年的延长。

我们已经打开了疫苗的“盒子”。一次次战胜疾病的挑战让我们相信，疾病在制造问题的同时，也提供了解。

参考资料：

张钫.从人痘到牛痘[J]，科学世界，2018年06期

[美]贾雷德·戴蒙德.枪炮、病菌与钢铁，上海译文出版社

黄建东.人类征服天花的里程碑——话说詹纳“牛痘接种法”的发明[J].发明与创新，2003，（9）：42-43

刘学礼.中国古代的免疫思想与人痘接种术[J].医学与哲学，1993（11）

寇毅，简述疫苗三次革命[J] ,中华医史杂志

(美)普洛特金,《疫苗学(第5版)(精)》,人民卫生出版社.2011

谢忠平，李琦涵，与传染病抗争：疫苗的应用与发展，2007

附：

如何获得群体免疫力？

△图据网络

群体免疫力是指人群对传染病的抵抗力。每一种传染性疾病都有自己的基本传染数（R0），基本传染数指的是在人群都对其没有免疫力的情况下，一个感染这种病的人平均可以传染多少人。比如，SARS的R0值是2～5，这就意味着一名SARS病毒携带者可以感染2～5名健康人。R0值越大，这种疾病就越容易传播。想要获得群体免疫力，人群中能产生免疫应答的人数就必须达到一定比例，这样才能阻止病毒的传播，控制疾病的蔓延。这个比例用“人数×（11/R0）”来计算。拿季节性流感来说，其R0值在1.28左右，那么100人的群体中对流感免疫的人至少要达到22［100×（11）≈22］人，才能阻止病毒的传播。群体中获得免疫的人越多，越能阻止病毒的侵入。试想当99人都对流感病毒免疫时，携带流感病毒的那个人就不会感染其他人了。

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