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最近，国家食品药品监督管理总局药品审查中心公布了细胞治疗品申请临床试验药学研究和申报的考虑事项。
细胞治疗产品临床试验药学研究和申报资料申请注意事项
近年来，肿瘤免疫治疗技术突飞猛进，以嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)为代表的转基因细胞产品陆续进入临床。细胞治疗类的突破性进展和国外CAR-T细胞治疗产品的批准上市给晚期肿瘤患者的治疗带来了新的希望。CAR-T细胞产品属于“活”细胞药物，经不起病毒消灭/终端灭菌处理。产品本身具有高度的“个性化”和“异质性”，生产工艺和质量控制具有很强的“复杂性”和“特殊性”。此前，根据“医疗技术”下的非记录临床试验，获得了部分研究资料，但根据药品开发和申报，申报资料的完整性、规范性、愿望性、质量体系、风险控制要求存在诸多缺陷，影响了审查进度。
为了鼓励CAR-T产品创新，满足临床用药需要，请申请人准备整理临床试验阶段药学研究和申报资料，并根据技术指导原则进行相关研究。特别注意以下方面的药学研究及申报资料的考虑。
1、原料生产(供应商细胞、试剂/培养基)
自体细胞检查应按照医疗管理的有关规定进行HIV-1/2、HBV、HCV、梅毒等感染项目检查。供应商细胞的采集应使用单个采集机进行。
建议在质粒生产过程中不要使用溴类抗生素。必须控制抗生素的残留，评估安全性。如果在包装细胞培养过程中使用胰酶，建议使用重组源胰酶。CAR-T细胞生产过程中，需要说明细胞培养基来源、是否包含人员/动物园性成分、风险评估等。如果培养基中含有血清成分，则必须遵守总局《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》(示范)相关规定和文件解释要求。
2、生产过程(质粒、病毒、Carl-T细胞)
质粒需要提供调节成分和重组顺序的研究资料。重组工程菌应按照《中国药典》相关要求完成二级或三级菌株库的建立和验证，质粒进行全基因测序，完成菌株转移稳定性研究。
病毒包装细胞(如293T细胞)应提供细胞来源、战队历史等资料，并按照《中国药典》相关要求完成二级或三级细胞库的建立和验证。细胞数据库的建立过程必须符合GMP规范(可以参考疫苗生产用细胞基质的相关要求)。
CAR-T细胞生产工艺方面，在临床申报阶段，需要提供初步的工艺可行性开发资料和关键阶段的可控性资料，生产工艺的编制需要有相应的研究数据支持。CAR-T细胞产品生产过程对患者的细胞操作进行严格的时间/空间隔离，防止混淆和交叉污染等问题。CAR-T细胞产品生产过程必须严格遵守GMP规范。
质粒、病毒载体、CAR-T细胞的生产和环境要求必须符合GMP规范。
3、质量研究(质粒、病毒、CAR-T细胞)
质量研究应侧重于安全相关项目，进行风险评估。
质粒的质量标准，包括PH值、形状、含量、260/280纯度、质粒DNA同质性、酶鉴定、基因测序、无菌、内毒素、宿主RNA残留、宿主基因组残留、宿主蛋白质残留等。
形状、pH值、渗透摩尔浓度、CAR基因鉴定、病毒效价(物理化学测定和生物功能测定)、DNA残留、残留宿主DNA迁移(如SV40、E1A等)、蛋白质残留、BSA残留。
CAR-T产品的质量标准。建议使用pH值、形状、渗透压、活细胞密度、细胞活率、CD3 T细胞比率、CD3 CAR细胞(比率、计数)、无关细胞比率(如CD19 B细胞)、细胞成分等。
在比较品方面，粒子和病毒建议建立比较品。CAR-T细胞的参考品必须能够满足指示细胞生物活性的要求和提示检测系统的偏移，并提供必要的方法研究和验证资料。
基于RCR/RCL的高危性和测试方法的复杂性、测试的方法、灵敏度、样品的代表性(病毒生产的末日细胞、收获的清液、CAR-T细胞产品)等方面的研究可以参考国内外颁布的一般技术指导原则。
4、稳定性研究。
质粒、病毒载体在保存过程中要考察稳定性，同时要防止病毒载体反复结冰。
CAR-T细胞应通过模拟实际储存、运输和临床应用条件进行稳定性研究。
5、其他
对于以CAR-T为代表的转基因细胞产品，药学研究和评价的考虑因素是R & amp为了适应D阶段，应重点关注不同类型细胞本身的危险、体外培养过程中引入的危险、细胞生物学和遗传学变化的潜在危险。申报临床阶段应着眼于临床用药(输血细胞及附带成分)的总体安全问题，并结合临床医学探索实践。
馈的风险提醒及其他专业意见进行综合判断。上述CAR-T产品的临床前药学研究申报资料的考虑要点，主要基于专家研讨会的基本共识。随着对此类产品科学认知的深入，以及审评和监管经验的丰富，申请临床阶段药学要求将做进一步调整和完善。文 | CDE
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