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新药临床试验申请(IND)是对需要美国FDA尚未上市的临床试验的药物的许可，研发amp这是从d阶段进入临床试验阶段的重要节点。成功获得新药的临床批准书对公司的发展至关重要，一般来说，获得临床批准书后更容易获得投资者的信任，企业通过融资方式更容易获得临床试验和公司建设所需的资金。

笔者希望自己和同行根据自己在多个生物技术药品IND申报项目中的经验，整理IND申报资料中常见的问题，为IND申报相关从业人员提供具体参考。

笔者将申报材料中经常出现的问题分为三类。也就是说，分别说明了研究设计中的重大缺陷、数据结果的规范性和原始数据的完整性。

第一，研究设计存在重大缺陷

在IND报告审查过程中，如果研究设计中发现重大缺陷，举报失败可能会直接发生。一般问题概括如下：

1.对末日细胞生产缺乏全面的验证。目前中美申报存在差异。中国新药临床试验申报需要提交末日细胞生产的全面验证资料，美国在申请BLA时需要提交该资料，IND申报不是必须的。

2.发酵规模太小，申报临床阶段生产规模不足以支持临床样品生产。这个问题的主要原因是对药物剂量、细胞表达量和净得率认识不足。因为对于一般高剂量的药物，对产物月亮量、净化率、生产规模等要求更高。选择最终复制和最终工艺后，要根据药物临床试验使用量评估生产规模。抗体药物通常需要200L规模，但高剂量的药物可能需要500L和1000L规模。

3.工艺设计不考虑发酵规模和纯化能力的匹配性。下游的顺化设备必须与上游的反应器生产规模相匹配，下游顺化能力不足不仅会造成生产的浪费，还会降低顺化效率，影响产品质量。

核心过程阶段控制不足。根据QbD概念，应始终控制主要过程步骤和过程参数，以确保产品质量控制。

5.对于已知含有内源性病毒的表达系统，没有进行全纯化工艺对病毒清除能力的评价。由于病毒对人体安全影响很大，根据规定，生物药品在纯化过程中应选择两种不同原则的纯化阶段进行病毒清除，在纯化阶段应评估病毒清除能力。

6.对产品相关杂质(分子大小变异体、电荷异质性)没有进行充分的研究。DS应确认产品杂质比例在控制范围内，必要时分离确认的杂质，对蛋白质酸性和碱性成分等杂质进行药效学研究。

7.有潜在安全风险的与工艺相关的杂质没有消除。在IND申报中，应评估工艺过程中引入的杂质，如氨甲氨甲氨蝶呤、消泡剂、P188等。具体评价方法见《A mab：a case study》第四章。评估后，对于ISF小于1000的杂质，应使用相关纯化工艺去除，并在DS中检查杂质含量。

8.没有对参照物或对照品进行研究。对于新药，应使用小规模(通常为10~20L)的典型样品准备比较品，鉴定参考品，释放在毒理研究、药效研究和临床研究中生产的样品。

9.稳定性研究内容缺陷。在生物相似药物稳定性研究中，没有进行候选药物和参考药物的稳定性比较研究，也没有根据品种生产和临床使用特点进行运输稳定性或临床使用过程稳定性研究等。

二、数据结果的规范

IND报告审核过程中，如果发现数据结果暴露出规范问题，可能会影响CDE老师对结果的判断。这些问题一般不会导致举报失败，但一般会纠正相关问题，影响举报进展，一般问题概括如下。

1.没有分析和整理，只有研究数据结果简单、列出和堆积(例如，稳定性研究核心项目没有汇总用于趋势分析)。申报资料中提出的数据应该以最符合逻辑的方式排列，而不是所有数据的简单列出和堆叠，解释结果并做出相关说明，反而会影响CDE老师的审查效果。

2.测序图不显示连接部分或改造序列等键序列。在排序中，要显示主要顺序图，这样审计老师才能轻松地进行验证和确认。

详细的核心过程控制参数不包括在程序中。在过程领域，在上游和下游过程阶段，主要过程参数的控制范围需要用图或表说明，并说明其控制的合理性。

4.提供的电泳图谱是副本，清晰度不好，很难区分主台的位置和有没有杂台。必须提供明确的附件和相关地图。在不影响数据的情况下支持结论是最基本的出发点，最好考虑图片的美丽。

5.检查地图上没有标明分子量马克、pl标准、标准DNA增加量、检查大象商品的样品量，因此无法分析相应的实验结果或结论等。

三、原始数据的完整性

在IND报告审核过程中，如果原始数据存在完整性问题，可能会影响报告进度，但如果缺少重要数据，则报告失败可能会直接发生。一般问题概括如下：

1.主要原材料及配件来源，不提供质量控制要求。原材料和辅料必须符合国家药典的要求，其来源和生产过程必须清晰、追溯，必须使用质量管理手段进行检查，只有检查合格的原料才能使用。

2.宿主细胞、载体、分子等愿望性数据存在缺陷。例如，没有提供宿主细胞或载体来源证明文件，也没有提供分子改造的依据、方法和鉴定等资料。

精制过程的色谱不足。必须提供原液生产纯化过程的相关指导。

4.缺失

5. 活性测定、蛋白质含量测定、残余宿主蛋白含量测定等记录中仅给出最后的合格或不合格结论，而未提供有关具体实验数据。

6. 实验记录本的完整性存在问题。有些检定记录中缺少实验人及复核人签名，无实验方法或未计算出具体结果。

以上内容仅为经验之谈，期望能起到抛砖引玉的作用，如读者发现有错误和不妥之处还望能及时留言指正与补充，谢谢。

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