"在你目睹了注射青蒿素酯给生病的孩子带来的神奇功效后，我不会再使用奎宁了。——非洲当地的一位普通医生。起源于古代中国医学前传中的普通草药，经过现代化学结构修饰，在诞生30年后成为新一代危重疟疾患者的救命药，每年帮助拯救数百万人的生命。青蒿素是中国医药行业的骄傲，也是上天送给人类的礼物。作为这种神奇药物的原研究员，复星药桂林南药以它的成功而自豪。中科院药所研究室进入非洲抗疟疾一线的故事也是中国药企开拓国际医药市场的一次值得回顾的探索。Alte Misia出生于20世纪60年代越南战争期间，由周恩来总理亲自领导的523个项目中。中国中医研究院科学家屠呦呦女士获得诺贝尔奖后。至今，这个有着中国医药界难忘的过氧化物腿的小分子已经深入中国普通老百姓的心，成为全中国人民在现代医药领域的骄傲。但事实上，青蒿素的发明只是与疟疾故事作斗争的开始。青蒿素的化学结构不完美，所以——的稳定性不好。化学家为了适应工业生产和保存，为了提高稳定性，人工修改了结构。国家分别指定了两家制药企业，以实现产业化3354昆明制药和桂林南药。此后，两家企业带着分配的衍生物开始了各自的青蒿素产业化道路。1987年和1988年，顺利完成一系列临床全科临床研究后，桂林南药获得了当时国家最高药品监督机构国家卫生部颁发的两张新药证书。因此，桂林南药正式取得商业化生产和销售青蒿素酯类药品的资格。这两张批文在新中国制药行业发展史上具有划时代的意义，有——中国这样的新药证书001号和002号。001号是蒿甲醚原料。002号是注射用蒿甲醚。今天故事的主人公。在中国，青蒿素的出现有些为时过早。新中国解放初期，公共卫生条件落后，各种传染病肆虐，以长江为界，江南疟疾江北的血吸虫夺走了无数平民的生命。到20世纪80年代末，经过国家30多年的综合治疗，疟疾已经从中国常见传染病列表中消失。仅在海南和云南等有限地区零星分发。20世纪80年代初，我国科学家为了完成青蒿素药物的临床研究，不得不跑到附近的泰国寻找患者(被试者)。因此，上市后，注射用艾蒿琥酯仅作为国家战略储备药少量生产供应，提供了疾控系统“内部使用”，对当时的桂林南药来说是“不重要”的产品。和其他青蒿素类药物的经验一样，青蒿素酯也是国内开花的海外香。20世纪80年代的跨国合作临床研究经验给泰国的医疗人员留下了来自中国的这种白色粉末的印象。与中国不同，泰国、缅甸等东南亚地区仍然是全球疟疾高发地区之一，90年代初CLOROUN和SP等上一代疟疾治疗药物在该地区已经普遍具有较高的耐药性。当地医疗人员迫切需要找到对抗日益严重的抗药菌的新化合物。在海外需求的号召下，桂林南药于90年代初开始了艾草聚氨酯的首次海外注册，并于1991年正式获得艾草聚氨酯和注射用艾草聚氨酯的泰国注册证书。转机——改变国内和国外艾草聚氨酯命运的国内转机有两个关键。首先是90年代初与法国赛诺菲的合作，被认为是目前桂林南药历史上最明智的决定之一。如上所述，中国科学家对青蒿素类药物进行了10多年的临床研究，最终引起了外国专家学者和制药巨头的注意。

1992年，桂林南药和赛诺菲达成协议，由桂林南药提供包装在赛诺菲的雅典娜酯成品，运往赛诺菲的摩洛哥工厂进行面食和包装。接着用赛诺菲产品Asumax销往非洲市场。在Asumax外包装上，展示中国桂林南药科的唯一地点是生产企业第一档的标志。1994年，Asumax获得了第一份非洲注册证书。此后10年间，赛诺菲在非洲市场销售了桂林南药生产的几千万颗阿特霍酯，阿索马克斯成为当时非洲地区甚至全世界最受欢迎的口服抗疟药之一。桂林南药和赛诺菲的合作于2003年结束。近十年的合作，赛诺菲不仅给桂林南药带来了相当数量的外汇收入，更重要的是，跨国公司也悄悄地将对生产过程和药品质量严格控制的管理理念移植到了一代南药人的意识中。为南药的未来铺设了国际认证道路。第二个关键发生在2004年，与第一次国退民真祖遭遇，国家呼吁国有企业通过改造注入新的活力。桂林南药当年并入来自上海的民营企业巨发动机复星医药，成为复星医药工业版5家核心制药厂之一。复星医学在桂林南药引入了新的管理理念，打破了传统锅饭体制，引入了按劳计酬的绩效评价体系。仔细整理企业产品目录后，发掘出最有潜力的“核心产品”——青蒿素类抗疟药物。将企业定位为出口型外向型企业。为了扩大国际业务，福星药品在上海总部成立了国际营销团队，聘请了中国药品国际营销经验最丰富的经理作为团队核心。随着国际学术界和美国对青蒿素类抗疟药的重视程度越来越高，中国作为青蒿素的原研国和蒿种植大国，掀起了第一股青蒿素热潮。如果想记录青蒿素类的发展史和它的“发毛史”，只有中国的历史是不完整的。牛津大学泰国马斯洛牛津热带病研究所(MORU)的尼克怀特教授和他的团队也参与了研究，孜孜不倦的外国科学家也参与了研究。MORU网站上有一篇关于在全球防治疟疾运动中的杰出贡献的短文。MORU的研究在过去50年里在疟疾防治方面最重要的革新——，为新的疟疾治疗药物提供了生物学、经济学和临床论据，将国际上通用的疟疾治疗方案改编为以青蒿素为基础的复方制剂，使用青蒿素注射剂治疗重症疟疾。SEQUAMAT测试2004年，英国威康信托基金(Wellcome Trust)

资助、MORU领导的多中心临床试验悄悄地在孟加拉、印尼、印度和缅甸四国展开。试验目的是比较“新药”注射用青蒿琥酯和“传统药物”奎宁治疗重症疟疾病人的临床疗效。而试验药物注射用青蒿琥酯由桂林南药生产。试验进行2年后，未达到原计划受试者人数即因临床结果过于优异被匆忙“叫停”；有限的试验结果足以显示出注射用青蒿琥酯优异的临床疗效——试验组较对照组患者死亡率降低了惊人的34.7%。2006年底SAQUAMAT试验结果在全球顶级医学期刊《柳叶刀》上发表，同年WHO出版第一版《疟疾治疗指南》，采纳SEQUAMAT试验结果，推荐使用注射用青蒿琥酯作为一线药物用于成年人及非流行地区重症疟疾的治疗（SEAQUAMAT试验80%的试验对象是成年人）。最具讽刺意味的是，当时因无法联系上桂林南药购买试验用药，项目负责人不得不一趟趟地带着最大号的旅行箱往返于广州和曼谷，箱子里塞满了青蒿琥酯的西林瓶。很难想象一位儒雅的科学家竟是冒着“走私药品“的风险完成了近年来疟疾研究领域最重要的临床试验之一；而生产这一里程碑药物的原研企业，却自始至终对试验内容一无所知。

初识WHO预认证为改善经济欠发达地区的公共卫生情况，使更多的病人能够获得符合质量标准，安全、有效的抗艾滋病、疟疾和结核的药物。世卫组织于2001年启动药品预认证项目（pre-qualification，以下简称PQ）。规定只有通过WHO预认证或在ICH成员国注册过的药品才能进入以全球基金为首的国际公益资金药品采购体系。世纪之初，PQ对全球医药行业来说都是个新玩意儿，桂林南药是最早吃螃蟹的生产商之一。2003年-2004年，复星医药桂林南药听从WHO的建议启动青蒿琥酯片世卫预认证项目，对一家刚改制、开始国际化准备工作的企业来说，这绝对是一次有远见的冒险尝试。2004年公司团队开始自主申报PQ认证之路。2005年底成功获得第一个产品认证（青蒿琥酯片）。2005年，WHO再次找到桂林南药，提出希望南药能考虑做注射用青蒿琥酯针剂的PQ认证，当时公司管理层竟然没有任何犹豫地接受了WHO的建议并启动针剂PQ认证项目，这一过程之顺利现在看来颇有些不可思议：一家中等规模的中国本土药企下定决心接受世界最高标准的注射剂国际认证挑战，究竟是出于当时对项目难度的不甚了解抑或是对产品市场前景的乐观预期我们不得而知，但机遇就是这样，它总是在不期之时到来，成功者所要做的就是牢牢抓住。2006，新起点注射用青蒿琥酯在疟疾领域的巨大成功固然离不开科学家的研究和WHO的幕后推手，但桂林南药人在这个产品上表现出的前所未有的热情、远见和坚持和更值得被记录在中国制药行业的发展史上。2006年，复星医药收购桂林南药2年后，任命了新的总裁及国际营销副总裁，下定决心要在短时间内将青蒿素产业做大做强。随后，桂林南药新的管理团队对公司的国际业务模式进行大刀阔斧的改革。到2008年，桂林的海外销售网络已初步成形，在几乎所有抗疟药重点市场都有当地代理商。“药品销售，药政先行”是制药行业的不二法则，非洲市场也不例外。与代理商签订协议后，桂林南药随即向非洲多个国家同时提交了注射用青蒿琥酯的注册。2007年，Artesun在肯尼亚获得首张非洲注册证。随后，坦桑尼亚、尼日利亚等国也纷纷获批。到2010年，Artesun在20多个国家获得注册，是未来Artesun销售得以迅速上量的前提保证。2008年，桂林南药开始在非洲启动青蒿琥酯注射剂销售。当时注射用青蒿琥酯虽然在泰国等东南亚地区已是比较常见的重症疟疾治疗药物，但在非洲大陆却是一个彻头彻尾的新产品。临床数据基本没有，加之WHO自2006年起推行的“禁止使用青蒿素类单方口服剂治疗非重症疟疾”政策，Artesun在非洲的推广从一开始就遇到了前所未有的难题。2008年在东非坦桑尼亚举办了首场Artesun海外上市会，经过了近半年的筹备，但发现临床疗效这么好的药却无人问津，桂林南药虚心走访数位当地专家与之面对面交谈后，终于发现了个中原因。首先是代理商对Artesun的重视程度有限。桂林也很快意识到了这个问题，开始在坦桑尼亚和肯尼亚设立办事处，招聘专制销售经理组建医药代表团队；2009年，桂林南药在西非加纳开了第一家海外子公司GPGC。但注射用青蒿琥酯难以推广的最根本问题仍热是医生对产品的不信任，而且越是大牌的学术造诣越高的就越不信任。因为WHO虽然在2006年第一版的《疟疾治疗指南》中已开始推荐使用注射用青蒿琥酯，但还是因为当地临床数据缺乏未将非洲写入一线用药地区。没有WHO指南的推荐，非洲各国的NMCP就不会在各自国家的用药指导原则中推荐使用青蒿琥酯。医生使用非国家用药指南推荐的药物发生任何医疗事故则必须承担全部责任。所以出于对安全性的考虑，当地的医生根本不接受这个”新玩意儿”，没有人愿意冒险尝试。而当时南药拿的出手的唯一一篇大规模临床研究数据，就是前文提到的SEQUAMAT实验。1400多名受试者，注射用青蒿琥酯较对照组的死亡率低34.7％，这是一个堪称完美的实验结果，也是世卫组织2006年版治疗指南的学术依据，但所有非洲专家还是拒绝接受，给出的理由一摸一样：人种差异，东南亚成人的数据未必适用于非洲特别是非洲儿童。我们要看非洲数据。AQUAMAT实验中国药企想要在非洲地区开展一项上千人的三期临床实验其难度之高几乎是不可能完成的任务。但终端市场推广又亟须要当地临床数据支持否则就是无用功，眼看着每年数百万的市场投入打水漂，桂林团队心急如焚。可以说，Artesun的真正转机源于2008年。桂林南药偶然获悉SEQUAMAT的实验团队（MORU）正在非洲开展一项新的大规模临床实验，考察青蒿琥酯针剂对非洲儿童重症疟疾的治疗效果，并正在向桂林南药购买试验用药。似乎是嗅到了未来的商机，桂林南药管理层随即做出了一个极富远见的聪明决定，“向AQUAMAT免费赠送试验药品”。随后公司竟然花了一个多月的时间说服MORU接受赠药。于是，在接下来的三年中，桂林南药向AQUAMAT实验捐赠了数万支注射用青蒿琥酯，且兑现承诺不询问试验进展，静静等候试验结果。2010年的9月，南药终于等到MORU通报试验结果的邮件”试验结果非常激动人心，将是对重症疟疾治疗方案的彻底变革。好消息接踵而来：11月5日，桂林南药收到WHO的正式信函，注射用青蒿琥酯通过PQ认证，成为首个WHO批准的抗疟药注射剂；11月6日，AQUAMAT试验结果再次在顶级医学期刊《柳叶刀》发表，杂志封面引文直接摘录AQUAMAT的试验结论：如果整个非洲大陆全面使用注射用青蒿琥酯治疗重症疟疾……该药物每年可多挽救10万非洲儿童的生命；2011年4月，WHO发布《疟疾治疗指南》更新文件，注射用青蒿琥酯取代奎宁成为了全球范围内儿童和成人的重症疟疾一线治疗药物；2011年底，桂林南药接到了公立市场的第一笔采购订单——来自著名人道主义组织无国界医生（MSF），MSF在WHO修改指南后不久即在其网站上发表声明：鉴于注射用青蒿琥酯的临床疗效，MSF今后将只采购该药用于重症疟疾患者救治。再接下来，非洲国家纷纷开始更新各自的疟疾治疗指南，更多的公立市场采购……Artesun从此开始书写它的传奇。有趣的是，自Artesun通过PQ后，桂林南药在全球抗疟药市场的地位也悄然变化。一下子从一家和印度仿制药生产商同级别的、获得WHO认证的口服剂生产商升入了“大公司聚乐部”，和行业内几家跨国公司站在了一个圈子里，有了一定的业内话语权。公司牢牢把握住了这千载难逢的机会，和包括WHO、Venture for Malaria Medicine (MMV)、全球基金（The Global Fund）、联合国儿童基金会（UNICEF）等公立市场的主要参与方建立了良好的沟通渠道，为公立市场大规模采购打下良好基础。也许会有人觉得通过PQ认证，得到WHO用药政策推荐后，Artesun的销售会是坐火箭，公立市场的订单应该像雪花般纷至沓来。但事实并非如此。直到2012年下半年，销售数字才开始有显著增长。那么之前的2年时间市场发生了什么？抗疟药一个特殊之处在于，虽然大规模的采购发生在公立市场（政府层面），但使用者却在民间（私立市场）。没有学术专家和权威医生的支持，政府买了再多的药，也不过是存在仓库里等过期。如果这些药不能在有效期内被使用完而是摆到过期后被销毁，那政府很难会再有第二次采购行为。所以搞定“关键意见领袖（Key OpinionLeader）”就成了桂林南药销售团队的头等大事。KOL对Artesun的态度是真正的冰火两重天。有了AQMAMAT的临床数据和WHO及非洲当地用药政策的推荐，做KOL工作一下子简单了许多。因为AQUAMAT是个在非洲9个国家同步开展的多中心临床实验，不少当地KOL甚至都是AQUAMAT实验的参与者；还有一些专家第一时间读到文献后主动联系桂林南药在当地的销售团队索要样品试用。有了亲身经历后，KOL们都成了Artesun的忠实粉丝，“主动”跑来为桂林南药站台做Artesun学术推广，这里引用一位儿科医生的话：当你见证注射用青蒿琥酯在那些病重的小孩子身上产生的神奇疗效后，你再也不会用回奎宁了。2012年，桂林南药进一步完善非洲业务布局，将触角伸向了相对封闭的西非法语地区，在科特迪瓦设立第二家子公司GPAF，并通过GPAF覆盖区域内17个法语国家。2014年，桂林南药非洲的第三家子公司GPNC在非洲第一人口大国尼日利亚成立。到2014年底，Artesun的年销量急速上升；成为桂林南药的第一个销售过亿的产品。它来自于523项目中国老一辈科技工作者的智慧结晶，它是Nick White等外国科学家多年临床研究的伟大成果，它更承载了南药人对中国制药行业走向世界的决心与梦想。从中国药厂到偏远的非洲诊所，小小一瓶白色结晶，带着它背后不为人知的传奇故事，为徘徊在生死线上的非洲儿童送去生命的守护。