近年来，随着国家政策的一系列调整，创新药开发以前所未有的速度加快，每年IND新品种的数量增加了一倍。新药开发的面纱正在被业界逐渐揭开，但揭示的往往集中在药学，即CMC部分，临床前临床相关工作的组织和背后逻辑仍然很神秘。在此，笔者基于即时经验和对相关法规指导原则的理解，分享创新药首次申请临床，申办方需要提供的临床专业内容。
01CTD数据需要什么？
CTD格式文件模块共有5个：模块1~管理信息、模块2~一般技术文档摘要、模块3~质量研究信息、模块4~非临床试验报告、模块5~临床研究报告。其中，对于新药的首次临床应用，与临床内容最直接相关的部分是模块2的2.5临床摘要、2.7临床摘要和模块5的临床研究报告。
对于CTD一般技术文件组织，在临床总结、临床总结、临床报告的基础上，内容会因临床试验计划的开发计划(可能包括I~III期间)、开发路径、开发时间而异。还有临床研究方案的剂量选择标准(包括起始剂量、最大耐受量、组、剂量增加)、实名法(包括失明暴露、评价指标、受试者选择)、安全/耐受评价、数据分析、不良事件、伦理道德等非常重要的研究者手册。同时，还总结了类似药物临床研究结果(包括I期/II期/III期)、临床安全性的重点信息。
ICH-CTD通用技术文件的组织结构图
图1.1
02M4E指导原则对新药临床I阶段的要求
模块2的临床综合和临床总结不仅是新药的临床I期，也是根据M4E的内容进行客观说明的内容资料，也是可以申报临床内容的位置。也就是说，可以进行有选择的写作。(阿尔伯特爱因斯坦)。
临床回顾，要做的事：
1)阐述和说明药物临床开发的总体思路，包括主要临床研究设计决策。
2)评估研究设计和实施的质量，包括执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的陈述。
3)简要说明临床发现，包括重要限制(例如，与特别相关的良性对照药物比较不足、特定患者人口、相关终点或联合治疗的信息不足)。
4)根据相关临床研究的结论，提供效益和风险评估，包括效果和安全性结果如何支持草稿剂量和目标适应症，说明如何使用手册和其他方法优化效益和管理风险。
5)提出开发中出现的特殊有效性或安全性问题，并说明如何评估和解决这些问题。
6)审查未解决的问题，说明不影响批准的原因，并提供解决这些问题的计划。
7)说明手册中重要或不常见部分的依据。
临床总结是对CTD所有临床信息的详细总结。这包括ICH E3临床研究报告中提供的信息。从所有元分析或其他交叉研究分析中获得的信息已经包含在模块5中。还有在其他国家上市后的数据。本文件在进行研究结果之间的比较和分析时，应着重于实际观察到的数据。相反，CTD临床审查文件应提供对临床研究项目及其结果的主要分析，包括对临床发现的讨论和解释、实验药物的临床定位等。
ICH-CTD模块2临床相关资料内容
图2.1
模块5的临床研究报告和相关信息组织是组织临床研究报告和相关信息的推荐特定框架，它简化了申报材料的准备和审查，并确保了材料的完整性。报告的布局应由研究的主要目的决定。每份研究报告只应在一章中说明。如果一项研究有多个研究目的，则必须在多个章节中交叉引用这项研究。如果章节或子章节没有合适的研究报告或信息，则应提供“不适用”或“未研究”等说明。
ICH-CTD模块5临床相关资料内容
图2.2
03国内法规指南相关重要文件
CDE对I期临床试验相继发表。
药物I期临床试验管理指导原则（试行）》、《新药I期临床试验申请技术指导（草案）》、《抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议》，等；这里着重介绍下后二者。➣ 《新药I期临床试验申请技术指导》
2016年9月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《新药I期临床试验申请技术指导（草案）》，其涵盖了IND提交所需的所有具体信息，信息量很大，而与临床相关的内容，主要有“介绍性说明和总体研究计划、研究者手册、方案、研究药物既往在人体使用的经验、临床试验暂停要求、伦理要求、IND安全性报告、IND年度报告、撤回终止暂停或者重启IND”；同时，附件信息还有“药品注册临床试验申报资料信息表”、“研究者声明表”。
该技术指导最大的背景为“保护研究受试者的权利和安全，从而保证临床试验的质量以科学、充分地评价药物的有效性和安全性”。
《新药I期临床试验申请技术指导（草案）》
图3.1
相关临床内容
➣ 《抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议》
2018年2月，CDE为积极贯彻落实中办、国办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》特组织撰写发布《抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议》。PS：在当时创新药临床试验申请中大约占40%。
该《建议》的总体要求为：在以方案为核心的临床审评中，建议同时提供《总体研发计划》对临床研发策略进行概要性总结，并有《临床综述资料》、《风险控制计划》、《研究者手册》、《知情同意书》和伦理委员会相关材料等对试验方案予以支持。
《抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议》
图3.2
临床相关内容
04小结
综上，即为创新药首次临床申请所需要资料的大致方向。首先，要说明，上述条目存在一定的审查时效性，但内容和本质实际上是不变的。其次，首次临床资料的大量内容都是建立在非临床试验结果之上，故为了更好的开展临床工作，对非临床的内容和数据也要有较好的认识基础。最后，本文介绍的内容整体来说，还是以初步入门了解为主，真正想了解临床资料内容，除实打实地参与临床相关工作内容外，还需要对方案、过程、数据，进行汇总、联系、贯穿，由此才能推出一个药的有效性和安全性。
参考资料：
1.M4（R4）：人用药物注册申请通用技术文档的组织.CDE
2.ICH关于优化获益-风险信息格式与结构的M4E指导原则修订版有效性-M4E（R2）.CDE
3.药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）.CDE
4.新药I期临床试验申请技术指南（草案）.CDE
5.抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议.CDE
6.抗肿瘤新药首次人体试验临床研究方案撰写考虑.CNKI
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