解读：M4S(R2)的非临床部分侧重的是格式，强化的是数据呈现与总结，弱化的是试验开展的必需性； 80号文对资料格式做出一些规定，但更加侧重的是对不同类型药物开展非临床试验的具体要求和必需性。

所以非临床试验部分一直被要求去做，但是80号文执行时并没有强制按照CTD去要求，主要还是为了适应中国试验以及审评的习惯，说白了就是要对好中国口味和中国胃，把ICH-M4真正变化为I China-M4那么现在实操起来CTD格式，好改变吗？我们详细来看看哈……

二、 M4S(R2)中“2.4非临床综述”与80号文中的“药理毒理研究资料综述”对比：

原文：

M4S（R2）：非临床综述应为通用技术文档中的数据提供一种全面综合性的分析，通常不超过30页。非临床综述是对药物药理学、药代动力学、毒理学研究的综合并且重要的评价。若进行的试验项目有相关的指导原则，应参照相关的指导原则，并对偏离指导原则的情况进行讨论且说明理由，同时应对非临床试验策略进行讨论并提供依据，对所递交试验的GLP 依从性进行说明，对非临床试验结果与药物质量特性、临床试验结果或相关产品中发现问题的相关性进行适当的说明。除生物制品外，应包含原料药和制剂的杂质和降解产物的评估，应包括它们已知的潜在药理和毒理反应，并将此评估作为原料药和制剂的杂质限度拟定依据的一部分，与质量研究进行适当的交叉引用。应对非临床试验中所用样品和拟上市产品之间的手性、化学结构和杂质情况的差异进行讨论。对于生物制品，应评估非临床试验、临床试验所用样品以及拟上市产品之间的可比性。如果制剂中使用了新辅料，则应提供该辅料的安全性评估信息。应考虑相关的文献资料和相关产品的特性。如果是详细引用已发表的文献资料代替申请人应进行的试验，应说明试验设计以及与相应指导原则的偏离。此外，还应讨论这些文献资料中所用原料药批次相关质量信息的可用性。非临床综述应包含相应的列表总结的参考引用，其格式如下：（表XX，试验 /报告编号）。

综合评估和结论中，应通过非临床试验明确描述药物的特点，并得出支持临床拟用产品安全性的合乎逻辑、论据充分的结论。应综合考虑药理学、药代动力学和毒理学结果，讨论非临床试验结果对人体使用药物安全性的提示（如用于说明书）。

对比说明：

80号文中仅注册分类1、2、3、5.1类中有药理毒理研究资料综述，一般参照《化学药物申报资料撰写的格式和内容的指导原则—药理毒理研究资料综述》进行撰写。但其“（一）前言”与M4的“非临床试验策略概述”并不对等，综述中主要介绍与药理毒理研究和评价相关的药物开发背景。

在药理毒理研究资料综述中，也有要求关注药物杂质等性质，如“注册申请人应对药理毒理研究用受试物、临床试验用药物和上市药品在理化性质、化学组成和杂质等药学方面的差异进行比较，评价这些差异可能对药物非临床和临床安全性带来的影响”。但侧重点略有不同。CTD格式更强调原料药和制剂质量研究与非临床试验的交叉引用和相互作用。

解读：

以前非临床试验综述基本就是非专业技术人员的舞台，东拼拼西凑凑，摘摘这边划划那边，成了，过渡到M4格式最最欠缺的就是能够好好讲通故事的人，从药学引发非临床，再从非临床上升到临床，需要了解的内容如下：

三、 M4S(R2)中“2.6非临床文字总结和列表总结”与80号文中的“非临床研究信息汇总表”对比：

2.6 非临床文字总结和列表总结

2.6.1 前言

2.6.2 药理学文字总结

2.6.2.1 概要

2.6.2.2 主要药效学

2.6.2.3 次要药效学

2.6.2.4 安全药理学

2.6.2.5 药效学药物相互作用

2.6.2.6 讨论和结论

2.6.2.7 表格和图示

2.6.3 药理学列表总结

2.6.4 药代动力学文字总结

2.6.4.1 概要

2.6.4.2 分析方法

2.6.4.3 吸收

2.6.4.4 分布

2.6.4.5 代谢（种属间比较）

2.6.4.6 排泄

2.6.4.7 药代动力学药物相互作用

2.6.4.8 其他药代动力学试验

2.6.4.9 讨论和结论

2.6.4.10 表格和图示

2.6.5 药代动力学列表总结

2.6.6 毒理学文字总结

2.6.6.1 概要

2.6.6.2 单次给药毒性

2.6.6.3 重复给药毒性（包括伴随毒代动力学试验）

2.6.6.4 遗传毒性

2.6.6.5 致癌性（包括伴随毒代动力学试验）

2.6.6.6 生殖毒性（包括剂量范围探索试验和伴随毒代动力学试验）

2.6.6.7 局部耐受性

2.6.6.8 其他毒性试验（如有）

2.6.6.9 讨论和结论

2.6.6.10 表格和图示

2.6.7 毒理学列表总结

原文：申请人采用可接受的格式撰写非临床药理学、药代动力学和毒理学文字总结。CTD格式并非要指出哪些试验是必需的，而仅是明确提交已获得的非临床数据应采用的格式。非临床文字总结部分的撰写顺序和内容描述如下。应当强调的是，任何指导原则均无法涵盖所有可能发生的情况，而常识和关注监管机构审评人员的需求才是撰写资料的最佳指导。因此，为了便于对结果的理解和评估，必要时申请人可以对格式进行修改，以最佳形式展示信息。在适当时，应对年龄和性别相关的影响进行讨论。适当提供与立体异构体和/或代谢物有关的试验结果。在通篇非临床文字总结中使用统一的单位将有助于审评。如果需要，也可提供转换单位的表格。在讨论和结论部分，应整合不同试验和不同动物种属的信息，并建立实验动物暴露量与人最大预期剂量下暴露量之间的关系。一般撰写顺序问题同一章节内撰写顺序：如果有体外试验，应在体内试验之前。如果在药代动力学和毒理学部分需要对多个相同类型的试验进行总结，应该按照动物种属、给药途径和给药持续时间（周期最短的在最前面）对试验进行排序。动物种属的撰写顺序如下：l小鼠l大鼠l仓鼠l其他啮齿动物l兔l犬l非人灵长类l其他非啮齿类哺乳动物l非哺乳动物

给药途径的撰写顺序如下：l人拟用途径l经口给药l静脉注射l肌肉注射l腹腔注射l皮下注射l吸入给药l局部给药l其他

表格和图示的使用：虽然非临床文字总结主要由文字组成，但使用适当的表格或图示可更为有效或简明地表达其中的部分信息。文字总结中可能包括的格式示例见附录A。为了使申请人能够灵活地定义文字总结的最佳结构，表格和图示最好包含在文本中，或者，也可在各个非临床文字总结结尾将它们分组列出。在整篇文本中，列表总结的参考引用应采用以下格式：（表X.X，试验/报告编号）。非临床文字总结的篇幅虽然对非临床文字总结的篇幅没有明确限制，但是，建议药理学、药代动力学、和毒理学三部分非临床文字总结的长度一般不超过 100~150 页。文字总结和列表总结的顺序建议采用以下的顺序：l前言l药理学文字总结l药理学列表总结l药代动力学文字总结l药代动力学列表总结l毒理学文字总结l毒理学列表总结对比说明：1、前言M4S（R2）的2.6.1前言与80号文中的药理毒理研究资料综述的前言相似，但相对简单，未明确要求写明立题依据、注册分类等；与80号文中的非临床研究信息汇总表1.全部试验项目的列表却并不相同，80号文的要求是列出来一个一目了然的涉及全部试验的表，而非文字介绍，更非品种信息。2、文字总结M4S（R2）的2.6.2药理学文字总结、2.6.4药代动力学文字总结、2.6.6毒理学文字总结对应80号文的具体内容无。3、列表总结（1）M4S（R2）的2.6.3药理学列表总结分为2.6.3.1药理学：概述、2.6.3.2主要药效学、2.6.3.3次要药效学、2.6.3.4安全药理学、2.6.3.5药效学药物相互作用，其中2.6.3.1和2.6.3.4列出模板，而2.6.3.2、2.6.3.3、2.6.3.5是可选的，最好包括非临床文字总结的文本表格和图示；80号文中，药理学试验仅仅只是列表，表中包含体外试验、体内试验，而安全药理学归为毒理试验范畴。（2）M4S（R2）的2.6.5药代动力学列表总结除吸收、分布、代谢、排泄、蛋白结合等常规项外，此处还增加了其他药理试验、毒理试验涉及的药代动力学；80号文中，仅仅还只是列表，缺少了其他药理试验、毒理试验涉及的药代动力学。（3）M4S（R2）的2.6.7毒理学研究列表有但是80号文中未明确写明的有致癌性、局部耐受性、其他毒性试验的抗原性和杂质的试验总结，80号文的要求还是仅仅列表而已。解读：M4S（R2）中将非临床总结明确分为文字总结和列表总结，同时对文字总结中可能包含的表格和图示列出示例、对列表总结列出模板；在80号文中，非临床总结主要是以表格形式呈现出来，对总结和讨论部分实在是欠缺，对于从药学到非临床再到临床的系统性关注更加不够！跟2.4部分一样，中国特色的汇总表并不能完全全盘适应ICH-M4格式，大家还得好好考虑下怎么去调整，建议如果非临床部分有开展试验的，还是在2.6.1前言部分写入全部试验项目的列表，可以让审评老师更加适应也更加全面了解，有针对性的对开展试验进行审评。

四、 M4S(R2)中“模块4：非临床试验报告”与80号文中的“（四）非临床研究部分”对比：

4.1 模块 4 的目录

4.2 试验报告

4.2.1药理学

4.2.1.1主要药效学

4.2.1.2次要药效学

4.2.1.3安全药理学

4.2.1.4药效学药物相互作用

4.2.2药代动力学

4.2.2.1分析方法和验证报告

4.2.2.2吸收

4.2.2.3分布

4.2.2.4代谢

4.2.2.5排泄

4.2.2.6药代动力学药物相互作用（非临床）

4.2.2.7其他药代动力学试验

4.2.3毒理学

4.2.3.1单次给药毒性

4.2.3.2重复给药毒性

4.2.3.3遗传毒性

4.2.3.3.1体外

4.2.3.3.2体内（包括伴随毒代动力学试验）

4.2.3.4致癌性（包括伴随毒代动力学试验）

4.2.3.4.1长期试验

4.2.3.4.2短期或中期试验（包括不适合放在重复给药毒性试验或药代动力学试验中的剂量探索试验）

4.2.3.4.3其他试验

4.2.3.5生殖毒性（包括剂量探索研究和伴随毒代动力学试验）

4.2.3.5.1生育力与早期胚胎发育毒性

4.2.3.5.2胚胎-胎仔发育毒性

4.2.3.5.3围产期毒性，包括母体功能

4.2.3.5.4对子代（幼龄动物）给药和/或进一步评价的试验

4.2.3.6局部耐受性

4.2.3.7其他毒性研究

4.2.3.7.1抗原性

4.2.3.7.2免疫毒性

4.2.3.7.3作用机理研究

4.2.3.7.4依赖性

4.2.3.7.5代谢产物研究

4.2.3.7.6杂质研究

4.2.3.7.7其他试验

4.3 参考文献

1、4.2.1药理学

对比说明：

4.2.1.2次要药效学

80号文无相关要求

4.2.1.3安全药理学

M4S（R2）参照指导原则：S7A：人用药品安全药理学试验指导原则

80号文参照指导原则：药物安全药理学研究技术指导原则（2014年5月13日发布）

4.2.1.4药效学药物相互作用

80号文中无相关要求

2、4.2.2药代动力学

对比说明：

4.2.2.1分析方法和验证报告（如有单独的报告）

80号文无此项

4.2.2.6药代动力学药物相互作用（非临床）

80号文未预留此项试验的撰写位置

4.2.2.7其他药代动力学试验

80号文未就相关撰写内容作出规定

3、4.2.3毒理学

（1）4.2.3.1单次给药毒性（按照动物种属、给药途径的顺序）

对比说明：

M4S（R2）对所有试验的撰写顺序做出规定。

（2）4.2.3.2重复给药毒性（按照动物种属、给药途径、给药持续时间的顺序；包括伴随毒代动力学试验）

对比说明：

M4S（R2）对所有试验的撰写顺序做出规定。

（3）4.2.3.3遗传毒性

对比说明：

M4S（R2）参照指导原则：S2(R1)：人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则

80号文参照指导原则：药物遗传毒性研究技术指导原则（2018年3月15日发布）

（4）4.2.3.4致癌性（包括伴随毒代动力学试验）

对比说明：

M4S（R2）参照指导原则：S1A：药物致癌性试验必要性指导原则、S1B药物致癌性试验、S1C(R2)：药物致癌性试验的剂量选择

80号文参照指导原则：药物致癌试验必要性的技术指导原则（2010年04月22日发布）

（5）4.2.3.5生殖毒性

对比说明：

M4S（R2）参照指导原则：S5(R2)药品的生殖毒性和雄性生育力毒性检测

80号文参照指导原则：药物生殖毒性研究技术指导原则（2012年03月23日发布）

（6）4.2.3.6局部耐受性

对比说明：

M4S（R2）与80号文并不是完全可以对等，80号文仅仅是特殊安全性试验。

80号文参照指导原则：药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则（2014年5月13日发布）

（7）4.2.3.7其他毒性研究

对比说明：M4S（R2）中对不属于以上类型的试验预留了位置，而且对可能进行的试验进行了列举，但80号文中未提及。另外，80号文中将复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验和文献总结单独作为一项资料，而M4S（R2）中未单独提出。

4、4.3参考文献

对比说明：M4S（R2）中参考文献集中放置在4.3项下，而80号文中参考文献均放置在相应资料项下。解读：这个是中国平时撰写和审评的习惯，我们要不要继续遵守这个习惯，每个资料项下留有参考文献目录位置，但是最后在4.3再集中把所有参考文献列出来放入具体文献，个人觉得未尝不可。ICH指导原则中文版官方出处：

更多的ICH指导原则详见中文版官方出处，大家一定要更多习惯去应用使用，时时常常去转转看看……

综上，非临床试验部分想要实现CTD感觉是可以分块儿考虑的：首先是跟80号文乃至是更早前执行的28号令附件2格式，能够对应上的试验可以直接看下ICH-S(SafetyGuidelines)部分对应的指导原则，基本上是一致的；再次是评估是否需要补充完善M4S（R2）中要求的其他试验，如果不需要写明不适用；最后就是总结讨论部分，此处是平时非临床资料中最缺少的，却是CTD格式的中心，所谓的金字塔尖，如何西为中用、扬长避短就看各企业的能力与对策了！

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