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新药临床试验申请（Investigational New Drug Application，IND）是美国FDA对尚未上市审批、需要进行临床试验的药物的许可，是药物从研发阶段进入临床试验阶段的重要节点。成功获取新药的临床批件对于公司的发展至关重要，通常拿到临床批件后更容易获得投资人的信赖，企业能更轻松通过融资方式来获取临床试验和公司建设所需的资金。

笔者根据自身和同行在多个生物技术药物IND申报项目中的经验，对于IND申报资料中常见的问题进行梳理汇总，希望能给进行IND申报相关的工作者提供具体参考。

笔者将申报资料中的常遇见的问题分为三类：即研究设计存在重大缺陷、数据结果的规范性、原始数据的完整性，以下分别进行阐述。

一、研究设计存在重大缺陷

在IND申报审核过程中，如发现研究设计存在重大缺陷将会直接导致申报失败，常见问题汇总如下：

1. 缺少生产终末细胞的全面检定。目前中美申报存在差异：在中国新药临床试验申报需提交一批生产终末细胞的全面检定资料，美国在BLA申请时需要提交此材料，IND申报为非必需项。

2. 发酵规模过小，申报临床阶段生产规模不足以支持临床样品生产。出现此问题的主要原因是对药物剂量、细胞表达量、纯化收率的认识不足，通常对于高剂量的药物，对产物达量、纯化收率、生产规模等要求更高，应该在选定最终克隆和最终工艺之后根据药物临床试验用量来对生产规模进行评估。对于抗体药物，通常200L规模即可，但对较高剂量药物可能需要500L和1000L规模才能满足临床试验所需的用量。

3. 工艺设计未考虑发酵规模与纯化能力的匹配性。下游的纯化设备要与上游的反应器生产规模相匹配，下游纯化能力不足，不仅会造成生产的浪费，还会降低纯化效率，影响产品质量。

4. 缺乏关键工艺步骤控制。应该遵循QbD理念，以始为终，对关键工艺步骤和工艺参数进行控制，以确保得到得产品质量受控。

5. 对于已知含有内源性病毒的表达体系，未开展整体纯化工艺对病毒去除能力的评估。由于病毒对人体安全性影响较大，法规明确要求生物药物在纯化过程中应该选择两种不同原理的纯化步骤进行病毒去除，并应对该纯化步骤中病毒去除能力进行评估。

6. 未对产品相关杂质（分子大小变异体、电荷异质性）进行充分研究。应对DS进行全面鉴定和表征工作，以确保产品杂质比例在可控范围内，在必要时还需要对鉴定的杂质进行分离，并对杂质进行药效学研究，例如蛋白酸性和碱性成分等。

7. 未对具有潜在安全风险的工艺相关杂质进行去除验证。在IND申报中，应该对工艺过程中引入的杂质进行评估，例如氨甲喋呤、消泡剂、P188等，具体评估方法可参见《A mab：a case study》第四章节；对于评估后ISF小于1000的杂质，需要采用相关纯化工艺进行去除，并在DS中对杂质含量进行检测。

8. 未进行参考品或对照品的有关研究。对于新药，应该采用小规模（通常为10~20L）典型样品制备参比品，并应对参比品进行鉴定，以放行用于毒理研究、药效研究以及临床研究生产的样品。

9. 稳定性研究内容缺陷。生物类似药稳定性研究中，未开展候选药与参照药的稳定性比对研究，未根据品种生产与临床使用特点，进行运输稳定性或临床使用过程稳定性研究等。

二、数据结果的规范性

在IND申报审核过程中，如发现数据结果呈现存在规范性问题，将会影响CDE老师对结果的判断。此类问题通常不会引起申报的失败，但通常需要对相关问题进行整改，影响申报进度，常见问题汇总如下：

1. 仅将研究数据结果简单罗列和堆砌，而未进行任何分析和整理（例如，稳定性研究关键项目未进行汇总做趋势分析。申报资料中呈现的数据应该以最符合逻辑的方式进行排列，而不是所有数据的简单罗列和堆砌，应对结果进行解释和相关的说明，反之将会影响CDE老师的审核效果。

2. 测序图谱未标注关键序列，如连接子部分或改构序列等。应对测序中关键序列图谱标注，以方便审核老师对其核查与确认。

3. 规程中未纳入详细的关键工艺控制参数。在工艺规程中应该以图或表的形式描述上游和下游工艺步骤中关键工艺参数的控制范围并解释其控制的合理性。

4. 提供的电泳图谱为复印件，清晰度差，难以辨别主带的位置及有无杂带。应该提供清晰的附件和相关图谱，以不影响数据对结论的支持为最基本的出发点，并建议考虑图片的美观度；

5. 检测图谱未标注分子量Marker、pl标准、标准DNA加量及待检品的上样量，无法分析相应的实验结果或结论等。

三、原始数据的完整性

在IND申报审核过程中，如发现原始数据存在完整性问题，必将影响申报进度，但关键数据的缺失将直接导致申报不成功，常见问题汇总如下：

1. 未提供关键原材料和辅料来源、质量控制要求。原材料和辅料应该符合国家药典要求，其来源和生产过程应该清晰可溯源，并应该采用质控手段对其进行检测，只有检测合格的原辅料才能放行使用。

2. 宿主细胞、载体和分子等溯源性资料存在缺陷。例如未提供宿主细胞或载体来源证明性文件，未提供分子改构的依据、方法及鉴定等资料。

3. 缺少纯化过程的层析图谱。应提供原液生产纯化过程的相关图谱。

4. 缺少分装及冻干记录，未提供每批的分装量。成品的分装和冻干应有详细的记录，缺少将会影响成品的溯源性。

5. 活性测定、蛋白质含量测定、残余宿主蛋白含量测定等记录中仅给出最后的合格或不合格结论，而未提供有关具体实验数据。

6. 实验记录本的完整性存在问题。有些检定记录中缺少实验人及复核人签名，无实验方法或未计算出具体结果。

以上内容仅为经验之谈，期望能起到抛砖引玉的作用，如读者发现有错误和不妥之处还望能及时留言指正与补充，谢谢。

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