扎努布鲁提尼(WHO)创造了7年零5个月左右新药开发的“中国速度”。是中美两地同时开发和批准的第一种国产原装新药，百济神州Janubrutini R & AMP；d上市的道路具有很大的研究价值和参考价值。

最近清华临床研究所(TCRI)和清华大学附属北京清华昌庆医院的研究人员在Nature Reviews Clinical Oncology发表了最新研究，讨论了中美最终批准的时间差。如何在中国和海外最有效地实现原创药？甚至可以同时审批吗？这是中国创新药物进入国际市场时将面临的问题。

(来源：Nature Reviews Clinical Oncology)

相同的申请资料，不同的审查期间。

自2014年以来，Janubrutini在全球发起的临床试验超过20例，超过20个国家、全球超过1600名患者接受了Janubrutini治疗，约400多名国际临床专家参与或主持了Janubrutini临床试验。百济神州高级副总裁和全球R & ampD运营生物统计及亚太临床开发负责人来往表示：“这种全球化临床试验体系使百济神州能够更好地“走出去”，进行全球运营。”

从2014年Janubrutini在澳大利亚进行治疗B细胞恶性肿瘤的首次人体临床研究(BGB-3111-AU-003)开始，2015年在美国和其他国家进行了扩张队列研究，2016年在国内14个临床试验中心进行了基于中国复发/难治(R/R)的研究。

中国国家药品监督管理管理局药品审查中心(CDE)和百济神州将根据此次主要临床试验结果，有条件地批准Janubrutini上市申请。与此同时，FDA同意在开放的pre-NDA通信中使用此核心数据作为上市的重要参考。

百济神州于2018年8月向中国国家药品监督管理局(NMPA)提交了包含这一主要实验数据的NDA(NDA)，2019年6月向FDA提交了NDA申请，前后相差10个月。但是FDA比NMPA提前了近7个月公布了审查结果。最终，Janubrutini R/R MCL适应症提前在美国上市，并于2020年6月3日批准在中国上市。

图| MCL适应症Janubrutini临床在中美两地注册批准时间线。A |中国NMPA批准进度在上面，美国FDA批准进度在下面。B | NDA审查和批准时间表。每个过程的持续时间是基于FDA的批准文件和NMPA的Pharmcube数据库估计值。NMPA的NDA优先审查的一般程序包括受理(紫色)、技术审查(黄色)、文件审查、初级和补充审查、检查(包括样品测试) (蓝色)和批准(橙色)。FDA的NDA优先审查包括记录审查(绿色、接受)、技术审查(黄色)、检查(蓝色)和批准(橙色)。灰色框表示缺陷条款的启动方针的数据准备情况。AUS，澳大利亚；BTD，指定划时代的治疗；CLL\SLL，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤CMC，控制化学制造；EOP1、I期结束。FiH、first-in-human研究；GCP，良好的临床试验；GMP，良好的生产规范；MCL、大衣细胞淋巴瘤；ODD承认孤儿药。(资料来源：论文)

顺便说一下，FDA是根据中国患者的主要数据首次批准的新药。此前，FDA批准的肿瘤药品所依据的实验中，只有约22%是亚裔患者。

"中国近年来通过持续深入的药品审查审批制度改革和医疗保险支付制度改革，为本土新药出海创造了历史性突破，创造了有利的宏观环境。"中国区总裁兼公司总裁吴晓斌说，在此次Janubrutini在中国进行的II期试验中，受试者都是中国患者，最终能够顺利通过美国FDA验证，是因为中国加入了国际人体药物注册技术协调会，实现了中国与世界数据的相互认识，避免了许多重复试验。

论文指出，提交给中美两国的NDA申请资料相似。效能分析数据基于前面提到的两个主要实验，安全分析数据基于另外三个实验。在两个主要试验中，Janubrutini(世卫组织)的反应比上市的Akatini和AKATINI(AKATINI)更快、更持久。

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图 | 泽布替尼临床研究相关的 NDA 档案（来源：该论文）

如何提速

2019 年中国获得优先审评资格的其他药物，比如两款 PD-1 抗体药物特瑞普利单抗和信迪利单抗，以及 PD-1 抗体药物的审批周期都在 12 个月以下，但泽布替尼的审评周期共历时 21 个月。

那么，泽布替尼在国内审批为何如此特殊？中美审评中七个月的时间差到底从何而来呢？

图 | NMPA CDE 药物审评时间要求（来源：CDE）

按照程序，在正式批准前，两个机构都要进行 pre-NDA 会议、NDA 受理、资料形式审查、技术审评、GCP 或 GMP 现场检查。

就泽布替尼而言，FDA 通过受理前严格的 NDA 资料立卷审查（filing review）来提高申报资料的完整性以减少发补和多轮审评的情况。相比之下，NMPA 通常需要进行一轮或两轮数据补充和审评。

此外，FDA 的技术审评和现场检查是并列进行的，NDA 受理之后即启动了生产现场检查，而 NMPA 的生产现场检查通常是在对药品生产工艺和质量标准确认之后进行的。

就泽布替尼而言，GCP 现场检查是在对 NDA 申报资料首轮审评完成后进行，GMP 现场检查则是在补充资料审评完成之后进行。按照基于风险的检查理念，由于泽布替尼在中国的生产工厂是新建的生产厂，NMPA 对其进行了动态的全过程检查；而 FDA 是基于其美国生产供应商的良好合规和质量控制记录进行的抽查。另外，在中国的生产现场检查后还要进行药品抽样送检进一步延长了整个审评周期。

同时，新冠的爆发也可以对现场检查有一些影响。

图 | GMP 是指食物、药品、医疗产品生产和质量管理的法规。世界卫生组织于 1975 年 11 月正式公布 GMP 标准，国际上药品的概念包括兽药，只有中华人民共和国和澳大利亚等少数几个国家是将人用药 GMP 和兽药 GMP 分开的。药品 GMP 认证检查项目共 259 项，其中关键项目 92 项，一般项目 167 项。（来源：Wikipedia）

相比于进口新药的审评，国内新药需要现场检查而造成了通道堵塞，这也是进口原研药审评速度快于国内创新药的原因。

该论文认为，近年来中国的药品审批已经取得了巨大的进步，但是在优化审评流程、细化资料提交要求、以及审评资源上还有进一步的改进空间。另外，全球药监机构进行充分的数据信息和意见沟通有助于加快药物在多个国家的审评和批准。

事实上，近几年，创新药审评审批的进程正在加快。2017 年 10 月中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，明确提出改革临床试验管理、加快上市审评审批、促进药品创新和仿制药发展等措施，极大地鼓励了本土创新，对中国创新药追赶欧美起到巨大促进作用。

CDE 在去年底发布了关于《突破性治疗药物工作程序》和《优先审评审批工作程序》征求意见的通知（以下简称 “通知”），“通知” 规定对纳入优先审评审批程序的药品上市注册申请，审评时限为 120 日，其中临床急需的境外已上市的罕见病药品审评时限为 60 日。

另外，近几年关于细胞治疗的监管政策也在相继完善和下发。综合来看，正在等待现场检查的产品、已纳入优先审评名单的创新药、细胞治疗和免疫治疗等创新疗法的上市效率可能会明显提高。不过相应的药审人员、药审专家也需要大量扩充。